Биологи нашли людей, невосприимчивых к врожденным болезням

Даже обнаруженный врачами дефект ДНК - не гарантия того, что человек нездоров

Среди полумиллиона человек таких нашлось всего 13, и каждого можно сравнить с выжившим после удара молнии. Или с солдатом, который после прямого попадания пули в сердце состарился и понянчил правнуков.

13 из 589 тыс.

Эти 13 человек объединяет то, что их ДНК выглядит так, будто они больны тяжелыми, неизлечимыми болезнями. Но все они абсолютно здоровы. Исследование проводили два с половиной десятка ученых из США, Китая, Швеции и Канады. В апреле наконец появилась публикация в респектабельном Nature Biotechnology. На входе ученые имели 589 тыс. геномов, расшифрованных частично или полностью, - такую огромную выборку невозможно собрать какой-то одной, даже большой команде - в работе были сведены результаты девяти других проектов.

От похожих исследований это отличалось вывернутой наизнанку логикой. Обычно схема такая: в графе "дано" - диагноз (рак яичников, диабет второго типа), в графе "найти" - мутации в геноме, повышающие вероятность заболеть. Здесь все было наоборот. "Дано": конкретные мутации, вызывающие восемь неизлечимых наследственных болезней с угрожающими названиями, от муковисцидоза до синдрома Смита-Лемли-Опица. "Найти": здоровых людей с этими мутациями.

Болезни из списка - настолько же тяжелые, насколько и редкие: муковисцидоз находят у одного новорожденного из трех тысяч, синдром Смита-Лемли-Опица - у каждого десятитысячного. Глядя только на эти цифры, сложно понять, с чего вдруг ученые решили сосредоточиться именно на них, а не на чем-нибудь более массовом, будь то рак или шизофрения, где наследственность играет не последнюю роль.

Но те восемь, которыми интересовались ученые, имеют куда более важную общую особенность, чем невысокая частота: они не просто передаются по наследству, а предопределяются ДНК со 100-процентной вероятностью. Если у вас две копии дефектного гена - симптомы просто не могут не проявиться. А тяжесть у них такая, что жить с ними и не знать своего диагноза невозможно (в отличие от рака или шизофрении).

Такие болезни называют менделевскими - в честь основоположника генетики Грегора Менделя - не потому, что они имеют генетическую природу (таких много), а потому, что в них самым наглядным образом проявляются самые простые и прямолинейные законы наследования, которые Мендель наблюдал еще в 1850-е в своих экспериментах с горохом в монастырском огороде. Два растения с гладкими горошинами при скрещивании дают 25% потомства со сморщенными горошинами - и по той же причине два здоровых родителя, у каждого из них есть одна копия гена муковисцидоза, с 25-процентной вероятностью родят больного ребенка. Это математический закон природы, что-то вроде ньютоновского закона гравитации. Но 13 "генетических супергероев", о которых речь шла выше, - первое свидетельство, что закон работает не всегда. Когда такую уязвимость сто лет назад нашли в законах Ньютона - это, как мы теперь знаем, дало начало совершенно новой науке: под вопросом оказалось само понятие "пространство". А тут под вопросом понятие "генетическая предрасположенность".

Что знает ДНК

Самую объемную базу данных (400 тыс. частично расшифрованных геномов) предоставил исследователям сервис персональной геномики 23andMe, запущенный в 2006 году. В списке авторов статьи в Nature Biotechnology есть имя основательницы сервиса - Анны Войжицки, в прошлом жены создателя Google Сергея Брина и сестры главы YouTube Сьюзен Войжицки. В кругу людей, которым мы обязаны самыми востребованными интернет-сервисами, было естественно родиться идее, что расшифровка ДНК - тоже отличная массовая услуга. Вы посылаете в Калифорнию образец своей слюны - и за $149 получаете подробный отчет о наследственных признаках, закодированных у вас в геноме, от цвета глаз и восприимчивости к горькому вкусу брокколи до маркеров, которые указывают, где жили ваши предки и где сейчас живут ваши дальние родственники.

(Тут, наверное, стоит уточнить, что "посылаете в Калифорнию" - чисто умозрительная возможность для всех, кто живет в России: с 2007 года был введен запрет на вывоз биообразцов, включая слюну, который спецслужбы мотивировали опасностью разработки на Западе "генно-биологического оружия".)

До 2013 года 23andMe выдавал и массу медицинской информации, касающейся предрасположенности к болезням и индивидуальной восприимчивости к лекарствам, но три года назад FDA, американский аналог Роспотребнадзора, запретил это делать.

Основная претензия была не столько к методу, сколько к самому понятию "предопределенности", когда им оперируют в медицинском контексте. Взять, например, ген BRCA1, мутации в котором означают повышенный риск рака груди и яичников. Что означает положительный или отрицательный результат теста 23andMe? Практически ничего.

Хуже всего обстоят дела с отрицательным результатом. Типичная запись в ЖЖ девушки, воспользовавшейся услугами 23andMe: "Мне не грозят Альцгеймер, Паркинсон и рак груди!", и это "не грозят" - самая опасная ошибка. Во-первых, ген BRCA1, то есть довольно длинный отрезок ДНК, проверяют на наличие трех самых распространенных мутаций (из тысяч возможных), и если эти три не встречаются - это еще не значит, что мутации нет в неизученной области гена. Наконец, только 5-10% всех случаев рака груди связаны с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Легко оказаться среди тех 90-95%, которым эти раки таки грозят, но по причине иных мутаций. Поэтому тест окажет вам медвежью услугу, если на его основании вы перестанете показываться маммологу.

Если мутация на самом деле есть, это повышает шансы заболеть раком груди до 50-65%, но вероятность, что вы останетесь здоровы, по-прежнему высокая. Достаточные ли это основания для повторения опыта Анджелины Джоли по части операционного удаления обеих молочных желез?

Вероятность, что мутация вызовет болезнь, у разных мутаций разная. "Этот параметр называется "пенетрантность". У менделевских болезней пенетрантность 100%", - объясняет профессор Федор Кондрашов, который руководит в Барселоне лабораторией Центра геномной регуляции.

Если болезнь неменделевская (как та же болезнь Паркинсона или рак), ее пенетрантность обычно ниже - то есть остается шанс не заболеть, несмотря на мутацию.

Орел и решка

Почему один человек заболевает, а другой нет? Это не чистая игра случая. Причиной может быть взаимодействие генов - того, который статистически достоверно повышает шансы заболеть, и какого-то другого, вообще говоря, неизвестного нам. У разных людей этот второй ген разный - вот болезнь и действует избирательно.

Пара генов может отвечать за синтез непохожих белков и находиться на противоположных концах хромо- сомы или даже на двух разных хромосомах - и все равно влиять на работу друг друга, если белки включены в одну цепочку биохимических реакций. Иногда это даже не цепочка, а целое ветвистое дерево: тогда генетики говорят про генно-регуляторные сети.

С помощью этого механизма одна мутация может отменить другую. Если, скажем, какие-то два белка подходят друг к другу, как ключ к замку, то переделанный ключ не будет больше открывать замок. Но если замок переделать тоже, все снова заработает. "Ключ-замок" - не просто метафора, а знаменитая модель работы ферментов, белков-катализаторов, которых у организма многие тысячи.

"Часто бывает, когда мутация, которая вызывает менделевскую болезнь у человека, встречается у дикого типа другого животного", - говорит Кондрашов. "Диким типом" биологи называют состояние по умолчанию у здоровых животных. Почему эти животные здоровы, а не больны, хотя 23andMe выдал бы им самый неутешительный прогноз? Потому что у животного какая-то другая мутация сводит вредный эффект от этой к нулю.

"Еще один возможный механизм - это влияние окружающей среды. Чем человек питался, где жил, - говорит Кондрашов. - Но менделевские болезни потому и пенетрантные на 100%, что они одинаково проявляются в любых условиях". Однако для 13 человек из 589 тыс. исследованных геномов это не так, и иначе как наличием сверхкачеств, способных погашать мутации у этих суперлюдей или "супергероев", как окрестили их СМИ, - объяснить такую везучесть нельзя.

Осталось только найти мутации- компенсаторы. Казалось бы, для этого все готово. Надо только пригласить всех 13 "супергероев" в лабораторию и отсеквенировать геном полностью у тех из них, у кого расшифрованы только отдельные участки ДНК (среди 589 тыс. проанализированных геномов полных было всего 3524, то есть всего 0,6%). Потом сравнить эти геномы с ДНК тех, кто менделевскими болезнями болеет, и проанализировать пункт за пунктом все расхождения.

В поисках супергероя

Но есть одна проблема: позвать "супергероев" никуда нельзя, потому что в исследовании использовались анонимные данные - только на таких условиях участники проектов вроде 23andMe соглашаются доверить свою генетическую информацию посторонним.

Поэтому даже узнать, что они "супергерои", у этих тринадцати нет никаких шансов. И нужно изобретать какую- то новую схему поисков. Ведущие авторы исследования из нью-йоркского медицинского центра Mount Sinai после публикации результатов исследования уже запустили проект Resilience (название можно перевести, например, как "невосприимчивость" - имеется в виду невосприимчивость к болезням) со слоганом "Присоединяйся к поискам. Будь героем". Идея в том, чтобы собрать как можно больше нечувствительных к менделевским болезням добровольцев, которых можно будет разносторонне обследовать.

Что это может дать? Ну, например, лекарства от генетических болезней. Если у вас одна-единственная опечатка в каком-нибудь важном гене - это не одна проблема, а триллионы проблем, по числу клеток в организме: в 2013 году биологи насчитали их 37 триллионов, но есть и другие оценки - от 5 миллиардов до 200 миллионов триллионов. Своя копия дефектной ДНК есть в каждой клетке (за исключением двух специальных типов клеток, эритроцитов и тромбоцитов крови, которые лишены клеточных ядер), и эта копия независимо от других делает свою вредную работу.

Вырезать дефектную копию гена из триллионов клеток - непосильная задача (хотя технология CRISPR и обещает в далекой перспективе сделать такие правки возможными). Другое дело - ввести в клетки фрагмент ДНК с компенсирующей мутацией: генная терапия уже позволяет это делать, используя неопасный вирус в качестве средства доставки. "А при большом везении мы сможем придумать и какие-то простые лекарства, когда молекулярный механизм станет понятен. Но для каждой мутации это все индивидуально, конечно", - говорит профессор Кондрашов. Возможно, благодаря таким лекарствам само понятие "врожденная болезнь" перестанет, наконец, означать "с рождения и навсегда".