Что скрывает механизм самоуничтожения клеток

3 октября был объявлен лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине. Им оказался японский биохимик, специализирующийся в области клеточной биологии, - Ёсинори Осуми (Yoshinori Ohsumi). Ученого наградили за изучение процесса аутофагии. "Лента.ру" рассказывает об исследованиях, которые получили признание комитета.

Научная работа Осуми позволила ученым взглянуть иначе на процесс образования пузырьков, содержащих растворяющие ферменты, внутри клеток. Оказалось, что аутофагия (своего рода "самопожирание" клетки) играет важную роль в развитии различных болезней, например, рака или хронических воспалений. Узнав больше о механизмах этого процесса, исследователи смогли понять, почему возникают опухоли, как происходят нарушения в развитии зародышей, а также как организм постепенно изнашивается с возрастом.

Например, было показано, что процессы аутофагии нарушаются в пораженных участках мозга при болезни Альцгеймера. Болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона также возникают из-за того, что в нейронах накапливаются белки, в норме разрушаемые при аутофагии. Как же происходит "самопожирание" клетки?

Это процесс, при котором компоненты клетки попадают внутрь ее лизосом (у млекопитающих) или вакуолей (клетки дрожжей) и подвергаются в них разрушению. К таким компонентам относятся различные белки, нуклеиновые кислоты и другие соединения. Существует несколько разновидностей этого процесса. При микроаутофагии макромолекулы и обломки клеточных мембран просто захватываются лизосомой. Таким путем клетка может переваривать белки при нехватке энергии, например, при стрессах и голодании. Однако процессы микроаутофагии могут происходить и при нормальных условиях и в целом неизбирательны. Иногда клетка переваривает и целые органоиды.

При макроаутофагии участок цитоплазмы (часто содержащий какие-либо органоиды) окружается мембранным компартментом (отсеком), в результате чего этот участок отделяется от остальной цитоплазмы двумя мембранами. Такие двухмембранные органеллы, окружающие удаляемые органеллы и цитоплазму, называются аутофагосомами. Аутофагосомы соединяются с лизосомами, образуя аутофаголизосомы, в которых органеллы и остальное содержимое аутофагосом перевариваются.

Ученые полагают, что макроаутофагия также неизбирательна, однако они часто подчеркивают, что с помощью нее клетка может избавляться от дефектных и старых органоидов, вроде митохондрий, рибосом или пластидов. Третий тип аутофагии - шаперон-опосредованная. Она характеризуется тем, что происходит направленный транспорт частично денатурировавших (потерявших высокоорганизованную структуру) белков из цитоплазмы сквозь мембрану лизосомы в ее полость, где они перевариваются. Этот тип аутофагии, описанный только для млекопитающих, приводится в действие стрессом.

Аутофагия может быть способом самоубийства клетки. В этом случае перевариваются все органеллы клетки, оставляя лишь останки, поглощаемые иммунными клетками - макрофагами.

Аутофагия впервые наблюдалась в 60-е годы. Ученые выявили лизосомы, а также аутофагосомы. Исследователи видели, как последние сливаются с лизосомами, в результате чего разрушается пойманное в ловушку содержимое клетки. Однако на этом открытии исследования застопорились. В течение 40 лет лишь немногим больше стало известно об аутофагии. Ученые не считали этот процесс важным, и поэтому от их внимания ускользало множество аспектов основных процессов жизнедеятельности клетки.

Однако в 90-е годы все изменилось. Прорыв в исследованиях совершил Ёсинори Осуми. Ему было известно, что у дрожжевых клеток имеется большая одиночная лизосома, называемая вакуолью. Ученый нашел хитроумный способ визуализировать накопление аутофагосом в вакуоли, подавив процесс деградации содержимого в вакуоли. Ученый проверил несколько тысяч мутантных дрожжевых клеток для того, чтобы найти те, что были не способны иницировать процесс аутофагии. Таким образом, удалось понять, что процессом аутофагии управляет множество генов. Примерно 15 генов были обнаружены в исследовании, проведенном в 1993 году.

Зная гены, которые управляют процессом аутофагии, Осуми решил выяснить, как продукты генов взаимодействуют вместе. Он показал, что стрессовый сигнал инициирует каскад реакций, в которых различные белковые комплексы контролируют каждую стадию формирования аутофагосом. Осуми и его коллеги первыми идентифицировали гены аутофагии в клетках млекопитающих. Японские ученые, таким образом, превратили аутофагию в одну из ведущих тем научных исследований. Оказалось, что этот процесс играет важную роль в развитии эмбриона и дифференциации клеток, формировании рака и развитии возрастных заболеваний, защите организма от вирусных и бактериальных инфекций, а также при клеточном стрессе.

Особенно важна аутофагия в процессе эмбриогенеза при так называемой самопрограммируемой клеточной гибели. Сейчас этот вариант аутофагии чаще называют каспаза-независимым апоптозом. Если эти процессы нарушаются, а разрушенные клетки не удаляются, то эмбрион чаще всего становится нежизнеспособным.

Клетка также может восполнить недостаток питательных веществ и энергии и вернуться к нормальной жизнедеятельности. Напротив, в случае интенсификации процессов аутофагии клетки разрушаются, а их место во многих случаях занимает соединительная ткань. Подобные нарушения являются одной из причин развития сердечной недостаточности. Однако если процессы аутофагии, наоборот, находятся в подавленном состоянии, это может привести к накоплению дефектных клеток и, как следствие, образованию раковых опухолей. Если части мертвых клеток удаляются неэффективно, то возможна активизация воспалительных процессов.

Александр Еникеев