Zahav.СалатZahav.ru

Среда
Тель Авив
+17+13

Салат

А
А

Колитесь, вам говорят!

Выдающийся вирусолог-вакцинолог объясняет, что такое живые, мертвые, мРНК, векторные, белковые и пептидные вакцины.

19.02.2021
Источник:Новая газета
Фото: Getty Images / Amir Levy

"Новая газета" побеседовала с нашим выдающимся современником, вирусологом-вакцинологом Константином Чумаковым, директором центра Глобальной вирусологической сети, адьюнкт-профессором Университета Джорджа Вашингтона, а также сыном знаменитого советского вирусолога Михаила Чумакова, который привил весь СССР от полиомиелита вакциной Сейбина. Ниже - те мысли, которые у меня возникли после беседы с Константином. И его рекомендация: прививаться, прививаться и прививаться от ковида. В том числе и "Спутником". Риски вакцинации и риск болезни несопоставимы.

Мировая эпидемия ускорила развитие вакцин примерно так же, как мировая война ускорила развитие военной техники. Еще совсем недавно выбор был невелик: вакцины бывали живые и мертвые. Мертвые - из убитого формалином вируса, живые - из вируса аттенуированного, то есть такого, который хитро выращивали в лаборатории до той поры, пока он не потерял способность вызывать болезнь, но сохранил способность стимулировать иммунитет.

Минус живых вакцин в первую очередь в том, что они могли "одичать". Плюс - в том, что они задействовали все разновидности иммунитета, имеющиеся у человека. Константин Чумаков особо подчеркивает, что живые вакцины умеют задействовать неспецифический иммунитет, то есть тот вид иммунитета, который не связан с выработкой специфических к данной болезни антител, а преследует цель уничтожить любого агрессора, вторгшегося в организм.

Организм, грубо говоря, может существовать в нормальном режиме, а может - в защитном: немедленно начинает вырабатываться интерферон, запускаются каскады, приводящие к производству противовирусных белков, а в клетках начинает разрушаться любая РНК, что вирусная, что своя.

Такой неспецифический иммунитет можно сравнить с кнопкой, которую нажимает кассир в банке, чтобы защититься от грабителей.

Немедленно на окнах падают решетки, включается сигнализация, вся деятельность банка останавливается. Вдолгую в таком режиме банк не просуществует, но от грабителей - пока не подоспеют полицейские (специализирующиеся на борьбе с ними антитела) - защитится.

Эти исследования неспецифического иммунитета в свое время проводила известный советский вирусолог Мария Ворошилова, супруга Михаила Чумакова и мать Константина. В 1970-е годы во время сезонной эпидемии гриппа она прививала живой вакциной от полиомиелита рабочих Горьковского автозавода, и та давала защиту 75% - выше, чем вакцина от собственно гриппа. Константин Чумаков и первооткрыватель ВИЧ проф. Роберт Галло предлагали использовать эти свойства живых вакцин для временной защиты от ковида.

Новые вакцины

В ходе эпидемии в совершенно ударные сроки - меньше года - были созданы, испытаны и запущены в производство два совершенно новых типа вакцин: мРНК-вакцины и вакцины векторные.

Вместо того чтобы доставлять в клетку антиген - т.е. тот белок, к которому вырабатываются антитела, оба этих типа вакцин доставляют в клетку инструкцию по сборке антигена силами самой клетки. Это изящный прием биологического джиу-джитсу. Клетка что умеет делать? Синтезировать белок. Ну пусть и пашет.

В случае мРНК-вакцин это делается с помощью мРНК, потому что мРНК - это и есть инструкция организму по синтезу того или иного белка.

Двумя самыми известными такими вакцинами стали Pfizer-BioNTech (они получили на разработку вакцины 375 млн евро от правительства Германии и на 2 млрд долл. предзаказов от правительства США) и Moderna (1,53 млрд долл. от Operation Warp Speed).

В случае векторных вакцин информация в клетку доставляется с помощью вектора - т.е. репликативно дефектного вируса, вируса-евнуха, в которого вставлен "лишний" кусочек ДНК, содержащий инструкцию по сборке антигена, в данном случае знаменитого S-белка коронавируса. При этом у самого вируса вырублен ген, без которого он не может размножаться. "Этот дефектный вирус может расти только в специальных культурах, в которых этот вырубленный ген экспрессируется", - говорит Константин Чумаков.

Векторные вакцины - это китайская CanSino, наш "Спутник", Оксфордская вакцина и Johnson&Johnson (который вот только что получил разрешение на применение в ЮАР). Все они в качестве вируса-евнуха используют аденовирус - то, что вызывает обычную простуду. Merck (неудачно) пытался использовать вирус кори, еще одна компания использовала вирус везикулярного стоматита.

Плюсы мРНК-вакцин колоссальны.

Первое: они задействуют почти все уровни иммунитета, от антител до Т-киллеров (существовали опасения, что они будут задействовать только антитела).

Второе: для производства мРНК-вакцин не надо выращивать в реакторах вирус, ни живой (и поэтому опасный), ни дефектный (и поэтому довольно сложно размножающийся). мРНК-вакцины могут быть быстро произведены в огромных количествах. Один только Pfizer обещает произвести в 2021 г. невообразимые 2 млрд доз.

Третье. Если вирус мутирует, и прежние антитела не будут на него действовать, то мРНК-вакцину перестроить под новый штамм так же легко, как проапгрейдить компьютер, поменяв карту памяти. Для этого не надо новых долгих трех фаз испытаний. Для этого просто в лаборатории нужно переписать несколько букв в инструкции по сборке, а эффективность быстро проверить в опытах на животных, которые покажут, работает вакцина или нет.

И, наконец, четвертое:

в отличие от векторных (аденовирусных) вакцин, мРНК-вакцины можно вводить неограниченное число раз.

Увы, с векторными вакцинами этот фокус не проходит. Человек, привитый аденовирусной вакциной, получает иммунитет не только к спайк-белку, но и к самому аденовирусу. Если его снова привить той же вакциной, то "местные копы" просто не пустят аденовирус в клетку.

Из этого вытекает вторая неприятная особенность векторных вакцин: если вы уже болели данным типом аденовируса, у вас может не сформироваться сильный иммунитет. Создатели "Спутника" попытались обойти проблему, использовав два разных и редких аденовируса.

Создатели Оксфордской вакцины использовали аденовирус шимпанзе.

Плюсы векторных вакцин по сравнению с мРНК-вакцинами в первую очередь в том, что пока они гораздо дешевле. Минус: производить их гораздо сложнее, особенно если учесть, что растить надо не абы какой вирус, а вирус-евнух. "Спутник", по слухам, испытывает особенно большие проблемы с размножением своего второго компонента.

Проблемы с производством испытывает и "Астра-Зенека", производящая Оксфордскую вакцину. Векторные и мРНК-вакцины - бесспорные победители этой гонки, и обидно понимать, что технология мРНК была известна уже добрых десять лет, но не шла в ход, чтобы абы чего не вышло.

Ведь эти технологии могут использовать в первую очередь даже не для лечения ковида, а, скажем, для лечения рака. Ведь что такое мРНК? Способ доставки в клетку инструкций о синтезе того или иного белка. А теперь представьте себе, что вы доставляете в клетку информацию о синтезе белка, который запускает процесс умирания этой клетки? А эта клетка - раковая.

Белковые вакцины

Есть, однако, и бесспорные лузеры, и первыми из этих лузеров пока кажутся белковые вакцины.

Здесь вообще следует сделать отступление и напомнить, что Евросоюз - по сравнению с Израилем, Великобританией и США - в деле вакцинации населения позорно провалился. Темпы вакцинации во всех странах ЕС крайне незавидные, потому что страны ЕС делегировали закупку и распределение вакцин Еврокомиссии, а Еврокомиссия, как это обычно бывает с надгосударственной бюрократией, ошиблась везде, где можно.

Одной из самых крупных ошибок Еврокомиссии и кипрского психолога Стеллы Кириакидис, которая 1 декабря 2019 года была назначена на совершенно на тот момент пустую бюрократическую должность комиссара здравоохранения, - стала закупка 300 млн доз вакцины от GlaxoSmithKlein/Sanofi.

Вакцина Sanofi получила от ЕС умопомрачительные 2,1 млрд долл., но недавно объявили о неудачных испытаниях: для людей свыше 60 лет она оказалась попросту не очень эффективна.

Как устроена вакцина Sanofi? Это - белковая вакцина.

Как мы уже говорили, в случае векторной вакцины или мРНК-вакцины в организм вводится инструкция по сборке белка. В случае белковой вакцины в организм вводится сам белок - не весь вирус, живой или мертвый, а только белок, к которому организм и вырабатывает антитела. В данном случае, конечно, вводится знаменитый S-белок коронавируса.

Первые вакцины такого рода появились в конце прошлого века, и это были вакцины от гриппа. Делаются они в реакторе. Встраивают в какой-то крупный вирус (обычно это бакуловирус) ген, который надо экспрессировать, заражают этим вирусом клеточную культуру, а потом очищают белок.

"Двадцать лет назад все радовались такому чистому белку, - говорит Константин Чумаков, - но мне, честно говоря, кажется, что это прошлый век. Мне больше нравятся вакцины живые, или полуживые, или мРНКовые. Вы вводите вакцину, организм синтезирует белок сам, и это сопровождается целым оркестром защитных реакций. А когда вы вводите чистенький белок - это, как правило, менее эффективно".

Грубо говоря: если вы вводите в организм мРНК или вектор, то организм играет общую тревогу. В обороне оказываются задействованы все виды войск: антитела, Т-киллеры.

Организм поднимает танки, самолеты и силы ПВО. А белковая вакцина - это вакцина, которая из всех сил обороны задействует только ОМОН.

Белковые вакцины - очень слабые раздражители, и для того, чтобы организм вообще узнал, что в него попало что-то нехорошее, к этим вакцинам часто требуется добавить адьювант, то есть вещество, которое само по себе не вызывает иммунитета, но вызывает воспаление. Классический адьювант - соли алюминия.

Согласимся - вакцина, которой организм даже не заметит, если вы его дополнительно не расцарапаете, доверия не внушает. К тому же, как напоминает Константин Чумаков, большинство вакцинологов считают, что адьювант повышает риск аутоиммунной реакции. В 1976 году во время пандемии гриппа сделали вакцину с адьювантом - и в результате получили много случаев синдрома Гийяма-Барре.

Суммируя: более мягкие белковые вакцины оказались более сложными в проектировании, чем мРНК и аденовирусные. Они по определению должны давать худший иммунитет. Eсли есть выбор, этим лучше не прививаться. Иммунитет будет слабый, а шансы на осложнения могут возрасти.

Пептидные вакцины

Про белковые вакцины я не случайно так подробно говорю, потому что белковых вакцин от коронавируса еще нет, а вот вакцина новосибирского "Вектора" уже есть. И это даже не белковая вакцина - это пептидная вакцина. И пептидная вакцина - простите уж нахрапистое обобщение дилетанта - представляется сооружением еще более сомнительным, чем вакцина белковая.

Если Sanofi и Novavax пытаются сделать целый большой белок, то пептидная вакцина устроена так: она берет кусочки белка (по научному - "эпитопы"). "Это старая и довольно очевидная идея, - говорит Чумаков, - иммунизировать не всем белком, а только кусочком, который важен".

Однако к практическому воплощению этой идеи Константин Чумаков относится скептически. "Это было последним писком моды в 1980-е годы, но сейчас серьезные вакционологи об этом подходе перестали думать, - говорит он, - хотя у них может быть узкое применение в специальных случаях. А пока их единственное преимущество в том, что они, скорее всего, будут безопасны, но с другой стороны - не слишком эффективны".

На Западе есть несколько маленьких стартапов, которые заявили о том, что работают над пептидной вакциной против ковида. Это Valo Teurapeutics, Generex, Vaxil Bio и пр. Но ни один из них близко не является финалистом гонки и не вошел в призеры Operation Warp Speed.

Поскольку официальным данным об испытаниях вакцин в России доверия нет (мы, к сожалению, его попросту не заслужили), то люди, участвовавшие в России в испытаниях вакцин, сами делали тесты на антитела и делились данными в Telegram, что было, строго говоря, плохо, потому что тем самым эти люди расслеплялись и официальные испытания проваливали.

Тем не менее из групп в Telegram было ясно, что "Спутник" работает (потом это стало ясно и из статьи в Lancet), а вот антител к ковиду после векторовской вакцины не находили.

В "Векторе" на это отвечали, что их эпитопы - такие, которые вызывают не антитела, а Т-клеточный ответ, который измерить куда сложней, чем антитела. "Однако неизвестно, достаточно ли одного Т-клеточного иммунитета для защиты от ковида", - говорит Константин Чумаков. Короче, у "Вектора" такая особая вакцина, что иммунный ответ на нее проверить сложно, но "Вектор" уверяет, что он есть.

А что от вакцины "Вектора" нет побочки - святая правда. От физраствора тоже побочки нет.

Мертвые вакцины

Тут читатель спросит - а куда же делись мертвые вакцины? Вакцины по старинным рецептам, традиционные, как бабушкино варенье? Самая надежная, простая и могучая кувалда, которая имеется против вирусов в арсенале человечества уже без малого век? На Западе среди финалистов Operation Warp Speed их просто нет. Однако мертвую вакцину сделал Китай (Sinovac), и мертвую вакцину вот-вот выпустит институт им. Михаила Чумакова.

Почему про мертвые вакцины забыли на Западе? (Почему пока нет живых - понятно. Аттенуировать вирус в лаборатории - долгий процесс и большое искусство.)

Ответов, судя по всему, три.

Первый - о котором Константин Чумаков говорит, несколько даже стесняясь, - заключается в том, что ученым интересно делать что-то новое, а шить варежки, как бабушка, неинтересно. И грантов под это больших не получишь.

Второй заключается в том, что для того, чтобы изготовить много мертвой вакцины, нужно, прежде всего, наработать много живого вируса (который потом надо убить). Вирус патогенный, работать с ним опасно. Вовсе не всякий биологический стартап, который без проблем варит у себя в пробирке мРНК, будет связываться с живым патогенным вирусом, для которого нужны лаборатории высокой степени защиты. (Собственно, именно поэтому в России мертвую вакцину предлагает институт им. Чумакова, который собаку съел на размножении патогенных вирусов и у которого подобные мощности есть.)

И, наконец, третье обстоятельство заключается в том, что старая добрая бабушкина варежка (мертвая вакцина) в данном случае не очень хорошо шьется. Почему? Все дело в свойствах S-белка, того самого, с помощью которого коронавирус проникает в клетку.

Напомню, что этот белок - отмычка. И у него есть две конфигурации (конформации, как говорят вирусологи). До того как он пролез в клетку - и после.

Видели когда-нибудь "бешеный огурец", который, созревая, стреляет семенами? Вот примерно то же самое происходит и с S-белком: когда он прикрепляется к рецептору, через который забирается в клетку (вообще-то этот рецептор нужен для регулирования кровяного давления), он сворачивается совсем другим способом.

Пептидная цепочка остается одна и та же, но форма у нее разная, и на нее вырабатываются разные антитела. "Если антитела вырабатываются на ту конформацию, которую S-белок имеет до проникновения в клетку (pre-fusion), то все в порядке, - говорит Константин Чумаков. - А если пост-фьюжн - то такие антитела не только не помогут против инфекции, но, чего доброго, еще сами помогут затащить белок в клетку". (И тогда это будет т.н. АЗУИ - антителозависимое усиление инфекции, самый страшный кошмар вирусологов.)

И вот когда вирус готовится при помощи формалиновой обработки - то S-белок может свернуться. Именно такая печальная история произошла в 1960-х годах с мертвой вакциной от RSV - респираторно-синцитиального вируса.

"Эти белки очень похожие и у коронавируса, и у RSV, и у вируса гриппа. Они нужны для того, чтобы вирус проник в клетку. Прикоснувшись к ней, они быстро сворачиваются, раздвигают клеточную мембрану и позволяют вирусу пролезть внутрь. А если белок свернется в процессе изготовления вакцины, то такая вакцина работать не будет. Поэтому, чтобы S-белок не сворачивался, в мРНК-вакцинах специально поставили два пролина (одна из аминокислот, из которых сделан любой белок. - Ю. Л.). А в живом вирусе этого сделать нельзя. Эти два пролина являются шарниром, который не позволяет S-белку свернуться, без этого он не может проникнуть в клетку, - говорит Константин Чумаков. - Но если убитую вакцину сделать правильно - то у нее есть все шансы на успех".

Итого:

нет худа без добра, и в результате эпидемии те биотехнологические решения, внедрение которых человечество откладывало десятки лет, за год стали мейнстримом.

Будем надеяться, что США и Евросоюз с такой же скоростью начнут одобрять лекарства против рака.

Читайте также

Комментарии, содержащие оскорбления и человеконенавистнические высказывания, будут удаляться. Пожалуйста, обсуждайте статьи, а не их авторов.